שכיחות אנדומטריוזיס גבוהה פי 7 בנשים בעלות סיפור משפחתי למחלה וכנראה היא מועברת בתורשה המערבת מספר גנים. קיימות עדויות למעורבות של כרומוזומים 7 ו 10 אולם הגנים הספציפיים המעורבים במחלה עדיין לא אותרו. קיימות 3 התבטאויות קליניות שונות לאנדומטריוזיס.
בראשונה, האנדומטריוזיס הפריטונאלי, קיימים נגעים שטחיים של אנדומטריוזיס על הפריטוניאום האגני והשחלות. בשנייה, האנדומטריומה, מדובר בכיסית שחלתית, המוקפת בתאי רקמה אנדומטריוטית, ובשלישית, הנודולה הרקטו-וגינאלית, מדובר בגוש סולידי, המורכב מרקמה אנדומטריוטית, ריקמת שומן וריקמה פיברומוסקולארית וממוקם בין הנרתיק והחלחולת. שלשת הצורות יכולות להיות וריאנט של אותו תהליך פתולוגי או להיווצר במנגנונים שונים. המאפיינים ההיסטולוגיים המשותפים לכל צורות האנדומטריוזיס הם נוכחות תאי אפיתל או תאי סטרומה של רקמת אנדומטריום, דימום כרוני וסמני דלקת. התהליך הדלקתי, שמלווה את נגעי האנדומטריוזיס עלול לגרות קצות עצבים באגן ועל ידי כך לגרום לכאב אגני, פגיעה בתפקוד החצוצרות, ירידה ביכולת ההשרשה של רירית הרחם ופגיעה בהתפתחות הביציות והעוברים. אי-פריון, בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס, יכול גם להיגרם מחסימה של החצוצרות.
סרדאר בולון N Eng J Med (2009)
תורגם ונערך ע"י פרופ' דוד סוריאנו, דר' שי אליצור
הטיפול באי-פריון הנובע מאנדומטריוזיס כולל כריתה כירורגית של רקמת אנדומטריוזיס או טיפולי פוריות בעוד הטיפול בכאב כולל טיפול תרופתי למניעת ביוץ וכירורגיה. נגעי אנדומטריוזיס על הפריטוניאום נכרתים בשלמותם או נצרבים באמצעות זרם חשמלי או לייזר בעוד שהטיפול היעיל באנדומטריומות ונודולות רקטו-וגיאליות הינו כריתה מלאה. עדויות קליניות מצביעות בברור על קיום קשר בין מחזורים ביוציים והתפתחות אנדומטריוזיס. ראשית, תסמינים של אנדומטריוזיס לרב מופיעים לאחר הופעת הוסת הראשונה ונעלמים בגיל הבלות (נודולות רקטו-וגינאליות לעיתים נשארות סמפטומטיות גם בגיל הבלות דבר המרמז על כך ששגשוגן אינו תלוי רק באסטרוגנים המופרשים מהשחלה). שנית, לידות מרובות קשורות בירידה בשכיחות של אנדומטריוזיס. בנוסף, דיכוי הביוץ על ידי אנלוגים של GnRH, גלולות למניעת הריון ותכשירי פרוגסטרון גורמים להקלה משמעותית בכאב ולצמצום של מוקדי אנדומטריוזיס.
התפתחות אנדומטריוזיס
קיימות מספר השערות ביחס להתפתחות נגעי אנדומטריוזיס. סמפסון סבר, שבזמן הדימום הוסתי החודשי ישנו מעבר אחורנית של רקמת אנדומטריום בדם הוסתי דרך החצוצרות לחלל הבטן. תאים אלו משתרשים על גבי הפריטוניאום ומתחילים לשגשג. תומכת בהשערה זו העובדה, שאנדומטריוזיס מאובחן רק בזנים בעלי דימום וסתי. אולם מכיוון שברב הנשים קיים דימום וסתי כלשהוא דרך החצוצרות לאגן, יש כנראה צורך בפגם מולקולארי או חיסוני שיסייע להתפתחותם של נגעי האנדומטריוזיס בפריטוניאום. מחקרים הראו שברקמת האנדומטריום, של נשים עם אנדומטריוזיס, ישנה הגברה של מסלולים אונקוגנים (Wnt, Ras) וייצור מוגבר של אסטרוגן, ציטוקינים, פרוסטאגלנדינים ומטאלופרוטאינזות. שינויים אלו, בנוסף לכישלון של מערכת החיסון במניעת ההשרשה, ייתכן ומסייעים להשרשה הלא תקינה של רקמת האנדומטריום על הפריטוניאום האגני. השערה שנייה גורסת, שהמקור לנגעי האנדומטריוזיס הינו תאים מזותליאליים שנמצאים בפריטוניאום ועוברים מטאפלסיה לרקמה דמוית אנדומטריום. השערה שלישית טוענת, שהמקור לתאי האנדומטריוזיס הוא רקמת אנדומטריום בדימום וסתי שמועברת מחלל הרחם לאגן דרך כלי דם ורידיים או כלי לימפה והשערה רביעית מציעה, שתאי דם שמקורם במח העצם מתפתחים לתאי אנדומטריוזיס ברקמות שונות.
מנגנונים מולקולאריים
קיימים הבדלים מולקולאריים ברורים בין רקמת אנדומטריום ונגעים של אנדומטריוזיס, שמתבטאים בהפרשת יתר משמעותית של אסטרוגן, פרוסטאגלנדינים וציטוקינים ברקמת אנדומטריוזיס בהשוואה לאנדומטריום. יתר על כן, בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס ישנה הפרשה מוגברת של חומרים אלו ברקמת האנדומטריום בהשוואה לאנדומטריום של נשים בריאות. מחקרים שהשוו אנדומטריום של נשים בריאות לזה של נשים עם אנדומטריוזיס הראו שינוים בביטוי גנים הקשורים לתהליך ההשרשה, אי פריון ועמידות לפרוגסטרון.
ייצור אסטרוגן בנגעי אנדומטריוזיס
ייצור אסטרוגן מוגבר מהווה את אחד התהליכים המרכזיים באנדומטריוזיס. האסטרדיול מיוצר מכולסטרול בתהליך שמערב שישה אנזימים. תהליך המפתח, של הפיכת הסטרואידים C19 לאסטרוגנים, מבוצע על ידי האנזים ארומטזה. עיכוב אנזים זה ימנע בצורה יעילה את ייצור האסטרוגנים.
בנשים עם אנדומטריוזיס מיוצרים האסטרוגנים בשלושה מקומות מרכזיים בגוף. ראשית אסטרדיול, שמיוצר בשחלה, מגיע למוקדי האנדומטריוזיס עם זרם הדם. בנוסף, במהלך הביוץ של הזקיק המוביל נשפכת כמות גדולה של אסטרדיול מנוזל הזקיק ישירות על נגעי אנדומטריוזיס באגן. מקור נוסף לאסטרוגנים הם רקמת השומן והעור שמכילים את האנזים ארומטזה. אנזים זה הופך את האנדרוסטנדיון שבזרם הדם לאסטרון ובהמשך לאסטרדיול. בנוסף, כולסטרול הופך ישירות לאסטרדיול ברקמת אנדומטריוזיס, שמכילה את כל האנזימים הדרושים לשם כך.
אסטרוגן גורם לשגשוג תאי אנדומטריוזיס בעוד פרוסטגלנדינים וציטוקינים גורמים לתהליך הדלקתי, לכאב ולאי פריון. מסתבר, שברקמת אנדומטריוזיס קיים היזון חוזר חיובי, שגורם לייצור יתר של האנזימים מייצרי האסטרוגן (בעיקר ארומטזה) ושל COX-2 שגורם לייצור מקומי רב של פרוסטאגלנדין E2 . פרוסטאגלנדין E2 מגביר את ביטוי הגנים לייצור האנזימים המעורבים בייצור אסטרוגנים כך שבנגעי אנדומטריוזיס יש ייצור מקומי מוגבר הן של אסטרדיול והן של ופרוסטאגלנדין E2.
בתאי הסטרומה של מוקדי אנדומטריוזיס קיים ביטוי מוגבר של גנים המעורבים ביצור אסטרוגן. תופעה זו נובעת מהשפעה של פרוסטאגלנדין E2 על הרצפטור SF1 . בנוכחות פרוסטאגלנדין E2 , הרצפטור SF1 , שנמצא בגרעין של תאי הסטרומה בנגעי אנדומטריוזיס, אך לא באנדומטריום, מגביר את הביטוי של הגנים ליצירת אסטרוגן. מכיוון שתאי אנדומטריום אינם מכילים את הרצפטור SF1 , לא מוגבר בהם ייצור האסטרוגן בהשפעת פרוסטאגלנדין E2 . בנוסף, בתאי אנדומטריום קיימים מעכבי טרנסקריפציה של הגנים ליצור אסטרוגן (COUP-TF, WT1, C/EBPβ,) שמסייעים גם הם לביטוי המועט של גנים אלו באנדומטריום. רמתם של מעכבים אלו בתאי אנדומטריוזיס נמוכה בהרבה דבר התורם לייצור מוגבר של אסטרוגנים.
ייצור פרוסטגלנדינים בנגעי אנדומטריוזיס
פרוסטגלנדינים, הורמונים שמיוצרים מקומית ומעורבים בתהליכי דלקת וכאב מהווים מרכיב חשוב בפתוגנזה של אנדומטריוזיס. במיוחד פרוסטאגלנדין E2 ופרוסטאגלנדין F2α מיוצרים בעודף ברחם ובמוקדי אנדומטריוזיס בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס. פרוסטאגלנדין F2α גורם לכיווץ כלי דם והתכווצויות ברחם דבר שגורם לכאבים בזמן הוסת, בעוד פרוסטאגלנדין E2 עלול לגרום ישירות לכאב. הטיפול בנוגדי כאב מסוג מעכבי COX לא סלקטיביים מפחית את הכאב באנדומטריוזיס עקב ירידה בייצור הפרוסטאגלנדינים. מעכבי COX-2 אושרו על ידי ה – FDA לטיפול בכאבי מחזור אולם השימוש בהם הצטמצם עקב עליה בשכיחות אירועים קרדיו-וסקולאריים.
האנזים ציקלואוקסיגנאז מסייע בייצור פרוסטאגלנדין H2 מחומצה ארכידונית ברקמת המיומטריום, אנדומטריום ובמוקדי אנדומטריוזיס. האנזים COX-1 לרב מעורב בייצור הבסיסי של פרוסטאגלנדינים, בעוד COX-2 חשוב בתהליכי דלקת. פרוסטאגלנדין H2 הופך לפרוסטאגלנדין E2 ופרוסטאגלנדין F2α על ידי האנזימים המתאימים. תאי הסטרומה בנגעי אנדומטריוזיס מייצרים כמויות גדולות של פרוסטאגלנדין E2 שמגביר את ייצור האסטרוגן המקומי וגורם לכאב. COX-2 מתבטא ביתר בתאי סטרומה בנגעי אנדומטריוזיס בהשוואה לתאי סטרומה של רקמת אנדומטריום בריאה. יתר כל כן, האנזים מתבטא ביתר ברקמת האנדומטריום של נשים הסובלות מאנדומטריוזיס בהשוואה לנשים בריאות.
לפחות 4 הורמונים, שנמצאים בריכוז גבוה בנגעי אנדומטריוזיס, מגבירים את הייצור של COX-2 ו פרוסטאגלנדין E2 . אינטרלוקין 1β ופרוסטאגלנדין E2 בעצמו, מגבירים ייצור COX-2 בתאי סטרומה של אנדומטריוזיס ורקמת אנדומטריום. בנוסף, vascular endothelial growth factor או אסטרדיול מגבירים את הייצור של COX-2 במנגנון שעובד דרך רצפטור β של אסטרוגן. מנגנונים אלו שומרים על רמה גבוהה של פרוסטאגלנדין E2 במוקדי אנדומטריוזיס.
עמידות לפרוגסטרון באנדומטריוזיס
בניגוד לעדויות הברורות ביחס להשפעה השלילית של אסטרוגן על אנדומטריוזיס, העדויות ביחס להשפעת פרוגסטרון נשארו שנויות במחלוקת ממספר סיבות. ראשית, ההשפעה המגינה של פרוגסטרון על קרצינומה של האנדומטריום, מצב שבו יש שגשוג של תאי אפיתל אנדומטריאלי, יוחסה בטעות גם לאנדומטריוזיס, שלמעשה מורכבת בראש ובראשונה מתאי סטרומה. למעשה, פרוגסטרון גורם לשגשוג של תאי סטרומה ברקמת האנדומטריום בשלב הסקרטורי של המחזור החודשי. שנית, ההקלה שמדווחת לעיתים בכאב ממקור אנדומטריוזיס בעקבות טיפול בפרוגסטרון נובעת כנראה מעיכוב הביוץ ולא מהשפעה ישירה על מוקדי אנדומטריוזיס. שלישית, תכשירים בעלי פעילות מעורבת של אגוניסטים/אנטגוניסטים לרצפטור של פרוגסטרון עשויים להקל על כאבי אנדומטריוזיס יותר מפרוגסטרון.
אסטרוגן ופרוגסטרון הכרחיים ומספיקים להתפתחות של רקמת אנדומטריום שתאפשר השרשה תקינה של העובר. תופעה זו מודגמת, למשל, בהכנת רירית הרחם ע"י אסטרוגן ופרוגסטרון בנשים בגיל הבלות במהלך טיפולים להחזרת עוברים שמקורם מתרומת ביצית. פרוגסטרון משרה התמיינות של תאי סטרומה ברקמת האנדומטריום (דצידואליזציה) תהליך שמתבטא בין היתר בייצור פרולקטין, ושל תאי האפיתל של רקמת האנדומטריום (התמיינות לאפיתל סקרטורי), תהליך שמתבטא בין היתר בהפרשת גליקודלין.
מחקרים, שהשוו בין האנדומטריום של נשים הסובלות מאנדומטריוזיס בהשוואה לנשים בריאות, מצאו שביטויים של מספר גנים שקשורים לפרוגסטרון, גליקודלין לדוגמא, אינו תקין. בנוסף, ריכוזם של הרצפטורים לפרוגסטרון במוקדי אנדומטריוזיס הינו נמוך ביותר. עדויות אלו מרמזות על כך שהן רקמת אנדומטריוזיס והן רקמת האנדומטריום בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס עמידה במידה מסוימת לפרוגסטרון.
שינויים אפיגנטיים באנדומטריוזיס:
אחד המנגנונים, שמשמש לויסות ביטויים של גנים ברקמות השונות, הינו מתילציה (הוספת קבוצת מתיל) על אזורים מסוימים בגנים. לדוגמא, הרצפטור SF1 כמעט ואינו נמצא ברקמת האנדומטריום אולם במוקדים של אנדומטריוזיס הוא נמצא בריכוזים גבוהים ביותר. שוני זה נובע בחלקו ממתילציה משמעותית של הגן בתאי סטרומה של האנדומטריום לעומת העדר מתילציה שלו בתאי סטרומה במוקדי אנדומטריוזיס. רמות הרצפטור β לאסטרוגן בנגעי אנדומטריוזיס גבוהות פי 142 (!) מרמתם ברקמת האנדומטריום, בעוד רמות הרצפטור α לאסטרוגן גבוהות פי 9 בנגעי אנדומטריוזיס ביחס לרקמת האנדומטריום. הבדל זה נובע ממתילציה מופחתת של אזור הפרומוטור בגן לרצפטור אסטרוגן β בתאי הסטרומה של נגעי אנדומטריוזיס בהשוואה למתילציה מוגברת של אזור זה בתאי סטרומה של רקמת אנדומטריום. הריכוז הגבוה של הרצפטור β לאסטרוגן, בנגעי אנדומטריוזיס, גורם לקישורו לאזור הפרומוטורים של הגן לרצפטור α לאסטרוגן והרצפטור לפרוגסטרון, ועל ידי כך מפחית את ייצורם של רצפטורים אלו.
סיכום
נגעי אנדומטריוזיס מתאפיינים ביכולת שרידות מוגברת של תאים, תהליכי דלקת והתמיינות לקויה. תופעות אלו נובעות מפגם בתאי הסטרומה, שגורם ליצור מוגבר של אסטרוגן ופרוסטאגלנדינים ועמידות לפרוגסטרון.
זה נובע משינוים אפיגנטיים באזור הפרומוטור בגנים של גורם – השעתוק (transcription factor) SF1 והרצפטור β לאסטרוגן. המתילציה הרבה באזור הפרומוטור של גנים אלו גורמת להשתקתם ברקמת האנדומטריום בעוד העדר המתילציה גורמת להם להיות מיוצרים ברמות גבוהות ביותר במוקדי אנדומטריוזיס. בתגובה לחשיפה לפרוסטאגלנדין E2 , SF1 במוקדים של אנדומטריוזיס, נקשר לפרומוטורים של גנים רבים שמעורבים בייצור סטרואידים (בין היתר גם ארומטזה), וגורם לייצור מוגבר של אסטרדיול. אסטרדיול, דרך הרצפטור β לאסטרוגן, מגביר את ייצור COX-2 , שגורם לייצור מוגבר של פרוסטאגלנדין E2 . בדרך זו ייצור מוגבר של אסטרוגן וחומרי דלקת מזינים זה את זה בנגעים של אנדומטריוזיס. בנוסף, הרצפטור β לאסטרוגן גורם לירידה ברמות הרצפטור לפרוגסטרון ועל ידי כך מניעת המסלול הפארקריני בו מפחית פרוגסטרון את ייצור האסטרוגן.
הבנת המנגנון המולקולארי של אנדומטריוזיס מצביע על כך שלתרופות הפועלות על ארומטזה, COX-2 , רצפטור β לאסטרוגן והרצפטור לפרוגסטרון עשויה להיות חשיבות בהקלה על הכאבים וצמצום של מוקדי אנדומטריוזיס.